PROGETTO IPERBRO
Protocollo per la valutazione dell’efficacia della salina ipertonica al 3% nel trattamento della bronchiolite.
Razionale della sperimentazione
Per il trattamento della bronchiolite in letteratura abbiamo a disposizione le linee guida di Cincinnati revisionate nel Novembre 2001:
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Il trattamento indiscutibile della bronchiolite si basa sull’ossigenoterapia, sull’idratazione e su un adeguato apporto di calorie con l’alimentazione.
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I broncodilatatori non sembrano dare alcun beneficio.
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Gli antibiotici non sono raccomandati se non è verosimile l’infezione batterica.
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Antistaminici, anticongestionanti orali, vasocostrittori nasali, non sono raccomandati.
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La terapia steroidea per via inalatoria, orale, endovenosa o intramuscolo non è raccomandata.
Negli anni successivi molti trial sono stati condotti per verificare l’efficacia o meno di farmaci somministrati sia per via inalatoria che per via sistemica. Al momento attuale la stessa adrenalina somministrata per via inalatoria che sembrava avere i presupposti per diventare il trattamento di elezione ha perso d’importanza. Nonostante i diversi tentativi, quando si parla di terapia della bronchiolite esiste ancora confusione dovuta alla difficoltà di reperire in letteratura studi che stratifichino i pazienti in base ai giorni trascorsi dall’inizio del trattamento, alla familiarità per allergie, al numero precedente degli episodi di wheezing e non per ultima anche in base all’età. La stessa definizione di bronchiolite non trova nel mondo pareri univoci, in America del nord viene definita come un episodio di wheezing associato a segni di infezione virale in bambini con meno di 24 mesi; In Europa ed in Australia si parla di bronchiolite quando sono presenti dispnea, tachipnea, rientramenti intercostali, crepitii e ronchi espiratori in bambini con meno di 12 mesi. Si tenga presente che la bronchiolite è una virosi dell’apparato respiratorio, più spesso sostenuta dal VRS, di tipo discendente e che la presenza di sibili all’auscultazione toracica è tipica dell’interessamento dei bronchi mentre il coinvolgimento dei bronchioli e degli alveoli è caratterizzato principalmente da un silenzio respiratorio che sul piano clinico si evidenzia con tachipnea e desaturazione. La bronchioloalveolite è più tipica dei bambini sotto i 6 mesi di età in cui l’immaturità del sistema immunitario e la ridotta produzione di surfactant facilita la discesa dell’infezione fino alle sezioni più piccole delle vie aeree. I sintomi clinici legati all’interessamento delle vie respiratorie più basse nelle forme lievi-moderate tendono ad aggravarsi nei primi 2-3 giorni inseguito, nella maggior parte dei casi, si assiste ad un graduale miglioramento ed alla guarigione, questo andamento non sembra influenzato dalla terapia farmacologica. La bronchiolite rappresenta la causa più frequente di ospedalizzazione nel primo anno di vita (6/1000 durante i primi 6 mesi di vita).
RAZIONALE DELLA SPERIMENTAZIONE
Nei soggetti con patologie dei seni paranasali l’ipertonica si è dimostrata in grado di:
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Ridurre l’edema della mucosa
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Ridurre la concentrazione delle citochine pro infiammazione
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Indurre lo stimolo alla tosse facilitando la liberazione dei bronchi dal muco spesso
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Migliorare la funzione di trasporto mucociliare.
Anche nei soggetti con fibrosi cistica la soluzione ipertonica viene utilizzata con il riscontro di benefici legati:
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alla rottura dei legami ionici nel muco
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alla aumentata concentrazione ionica con schermatura delle cariche negative e conseguente riduzione delle forze di repulsione
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al richiamo osmotico di acqua dall’epitelio respiratorio verso il muco, in questo modo le secrezioni bronchiali risultano meno vischiose ed elastiche e più facilmente eliminabili.
Nella bronchiolite, a livello anatomo-patologico, si determina un’ostruzione bronchiale secondaria all’edema della mucosa ed all’accumulo di muco e detriti cellulari, questa condizione è aggravata dal ridotto stimolo alla tosse dei piccoli pazienti. In base a questa osservazione nel’ ultimo anno sono stati pubblicati due trial a cura dello stesso gruppo di studio che ha sperimentato l’uso della salina ipertonica al 3% nel trattamento delle forme acute.
Sarrell et al. Nebulized 3% hypertonic caline colution treatment in ambulatory children with viral bronchiolitis decreases symptoms
Trial, randomizzato a doppio cieco controllato, condotto su 70 bambini con meno di 24 mesi di età ed al primo episodio di bronchiolite di grado lieve-moderato. I bambini sono stati divisi in due gruppi:
GRUPPO 1 (controllo): 35 soggetti che ricevevano nebulizzazioni di 5 mg di terbutalina e 2 ml di fisiologica allo 0.9%
GRUPPO 2 (attivo): 35 soggetti che ricevevano nebulizzazioni di 5 mg di terbutalina e 2 ml di fisiologica al 3%
I pazienti di ogni gruppo effettuavano tre trattamenti ogni giorno, ad intervalli di 8 ore, per complessivi 5 giorni. Venivano valutati da un medico al momento dell’arruolamento ed inseguito ogni mattina al momento del trattamento e dopo 30 minuti dal primo aerosol. Gli autori hanno riscontrato nel gruppo attivo un miglioramento statisticamente significativo dello score clinico (frequenza respiratoria, wheezing, retrazioni intercostali, condizioni generali) rispetto al gruppo controllo per ogni giorno considerato, la maggior parte dell’effetto era già evidente nei primi due giorni di trattamento. Non sono state osservate differenze nella percentuale di ospedalizzazioni (3 pazienti nel gruppo controllo e 2 nel gruppo attivo). Nessun effetto collaterale.
Mandelberg et al. Nebulized 3% hypertonic saline solution treatment in hospitalized infants with viral bronchiolitis
Trial, randomizzato a doppio cieco controllato, condotto su 52 bambini con meno di 12 mesi di età ed ospedalizzati per il primo episodio di bronchiolite. I bambini sono stati divisi in due gruppi:
GRUPPO 1 (controllo): 25 soggetti che ricevevano nebulizzazioni di 1.5 mg di adrenalina e 4 ml di fisiologica allo 0.9%
GRUPPO 2 (attivo): 27 soggetti che ricevevano nebulizzazioni di 1.5 mg di adrenalina e 4 ml di fisiologica al 3%
I pazienti di ogni gruppo effettuavano tre trattamenti ogni giorno, ad intervalli di 8 ore, per tutta la durata della degenza. Venivano valutati da un medico al momento dell’arruolamento ed inseguito al momento di ogni trattamento e dopo 30 minuti. Gli autori hanno riscontrato nel gruppo attivo un miglioramento statisticamente significativo dello score clinico (frequenza respiratoria, wheezing, retrazioni intercostali, condizioni generali) per i primi tre giorni di trattamento (7.3%, 8.9%, 10%), al contrario il miglioramento clinico osservato nel gruppo di controllo non è risultato significativo (3.5%, 2%, 4%). Una riduzione statisticamente significativa è stata osservata per il numero dei giorni di ospedalizzazione nel gruppo attivo (3 ± 1.2) rispetto al gruppo di controllo (4 ± 1.9). Non sono stati segnalati effetti collaterali.
Definizione operativa
Bronchiolite: infezione virale acuta delle vie aeree inferiori caratterizzata da tachipnea, rientramenti della gabbia toracica, reperto auscultatorio di wheezing e/o rantoli crepitanti, in un bambino di età inferiore ad 1 anno di vita al primo episodio di respiro sibilante; i sintomi sono preceduti da rinite, talvolta febbre, tosse stizzosa ingravescente.
Forma lieve moderata: punteggio secondo la scala di Klasen et al. valutazione di inferiore o uguale a 5
Forma grave: punteggio secondo la scala di Klassen et al. valutazione di superiore o uguale a 6
Tipo di studio
Trial randomizzato a doppio cieco controllato
Popolazione
Verranno considerati eleggibili allo studio tutti i bambini con meno di un anno e più di tre mesi di età che accederanno presso il nostro ambulatorio d’emergenza e che risponderanno alla definizione operativa di bronchiolite sopraindicata di forma lieve-moderata e che non presentino i seguenti criteri di esclusione.
Criteri di esclusione
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Malattie croniche conosciute (cardiopatie, fibrosi cistica, deficit immunitari, patologie respiratorie croniche)
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Bambini nati pretermine
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Bambini con bronchiolite grave
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Condizioni generali compromesse
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SaO2 < 90% da pulsometria
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Inadeguata alimentazione con necessità della reidratazione endovena
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Supposta incapacità familiare a gestire la patologia a domicilio
Intervento
Step1: Per ogni paziente considerato eleggibile verrà compilata una scheda contenente informazioni demografiche, cliniche e laboratoristiche. A questo punto i pazienti verranno randomizzati in modo da appartenere al gruppo 1 (attivo) o al gruppo 2 (controllo)
Step2: La valutazione clinica si basa sull’esecuzione di un esame obiettivo standard, sulla determinazione dello score secondo Klassen et al. e Wang et al., sulla rilevazione della frequenza cardiaca e respiratoria e della SaO2 con pulsometria. In aggiunta verrà eseguito il tampone faringeo per la ricerca del Rinovirus (Kit?)
Step3: Si eseguiranno le normali manovre di nursering (lavaggio delle vie nasali con acqua fisiologica allo 0.9% con aspirazione superficiale delle secrezioni) e si somministreranno dove necessari antipiretici (paracetammolo 15 mg/Kg per e.r.).
Step4: Dopo 30 minuti verrà ripetuta la valutazione clinica come allo step 2
Step5: Somministrazione di aerosol terapia con 4 ml di soluzione salina al 3% per il gruppo attivo e 4 ml di soluzione salina allo 0.9% per il gruppo di controllo. L’aerosolizzazione avverrà mediante…
Step6: dopo 30 min dalla somministrazione della nebulizzazione verrà ripetuta la valutazione clinica come allo step2
Step7: ripetizione dello step 5 e 6
Randomizzazione
Sarà computerizzata e sarà ad opera della farmacia del policlinico universitario di Udine che tra l’altro avrà il compito di garantire il doppio cieco fornendo la soluzione fisiologica a diverse concentrazioni in siringhe già confezionate e numerate.
Analisi statistiche
La valutazione delle associazioni significative (p<0.05) tra ciascuna di queste condizioni verrà calcolata con gli appositi test parametrici e non parametrici
Primari
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Valutare le modificazioni della clinica utilizzando lo score clinico descritto da Klassen et al. (wheezing e rintramenti) e secondariamente anche lo score clinico descritto da Wang et al. (wheezing, rientramenti, frequenza respiratoria, condizioni generali) dopo il lavaggio delle vie nasali e l’eventuale somministrazione di antipiretici.
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Valutare le modificazioni della clinica dopo la nebulizzazione delle soluzioni saline a diversa concentrazione e registrare le eventuali differenze tra il gruppo attivo e quello di controllo.
Secondari
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Valutare la modificazione della SaO2 rilevata con pulsometria
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Valutare le modificazioni della frequenza respiratoria e cardiaca
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Valutare la percentuale di ospedalizzazioni
A tutti i genitori dei pazienti verrà spiegato il razionale della sperimentazione e le motivazioni.
